Όγκοι Κεντρικού Νευρικού Συστήματος (μέρος ΙΙ) : Μυελοβλάστωμα

Το μυελοβλάστωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής όγκος της παρεγκεφαλίδας. εμφανίζεται κυρίως στα παιδιά αποτελώντας 1 στους 3 όγκους του εγκεφάλου, με μέγιστη συχνότητα στην ηλικία των 8 ετών. Η συχνότητα εμφάνισης του μυελοβλαστώματος είναι 1 σε 200.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες και η επίπτωση του δεν διαφοροποιείται ιδιαίτερα στον υπόλοιπο κόσμο. Πρόκειται για όγκο που εμφανίζεται κυρίως σε παιδιά με εντόπιση στην παρεγκεφαλίδα. Δείκτες νευρικής ή γλοιϊκής διαφοροποίησης μπορεί να εκφράζονται αλλά στην πλειονότητά τους οι όγκοι αυτοί είναι αδιαφοροποίητοι.

Μορφολογία

Τα μυελοβλαστώματα προέρχονται από εξαλλαγή κυττάρων εμβρυϊκής προέλευσης στην κορυφή της τέταρτης κοιλίας. Ως εκ τούτου η πλειονότητα των μυελοβλαστωμάτων εντοπίζεται στην μέση γραμμή της παρεγκεφαλίδας, ενώ σπανιότερα ανευρίσκονται στα ημισφαίριά της κυρίως σε νεαρούς ενήλικες. 

Τέσσερις  ιστολογικοί υπότυποι αναγνωρίζονται με βάση την νέα κατάταξη του WHO (2007): 

(a) η κλασική ποικιλία μυελοβλαστώματος, στην οποία τα κύτταρα εκφράζουν χαρακτηριστικά νευροβλαστικής διαφοροποίησης, 

(b) το δεσμοπλαστικό μυελοβλάστωμα, στο οποίο τα καρκινικά κύτταρα συνήθως εμφανίζουν νευρική διαφοροποίηση και περιβάλλονται από εξωκυττάρια ουσία πλούσια σε κολλαγόνο, 

(c) το μεγαλοκυτταρικό αναπλαστικό μυελοβλάστωμα που εμφανίζει δυσμενή πρόγνωση και σύντομη επιβίωση και τέλος 

(d) το μελανοκυτταρικό μυελοβλάστωμα. 

 

Η παλαιότερη κατηγορία του μυελομυοβλαστώματος ή μυελοβλαστώματος με μυογενή διαφοροποίηση δεν θεωρείται πλέον ως ξεχωριστή οντότητα καθώς το γενετικό προφίλ και τα κλινικά χαρακτηριστικά του είναι όμοια με του τυπικού μυελοβλαστώματος.

Μοριακή γενετική

Οι νεότερες τεχνικές υψηλής απόδοσης στην ανάλυση του ανθρώπινου γονιδιώματος έχουν επιτρέψει τα τελευταία χρόνια: 

α. τη διαλεύκανση της ιστολογικής προέλευσης του μυελοβλαστώματος, 

β. την αναγνώριση των μοριακών μηχανισμών που εμπλέκονται στην παθογένεση του νοσήματος και 

γ. την ταυτοποίηση μοριακών δεικτών που έχουν προγνωστική σημασία.

Η ανάλυση του προφίλ γονιδιακής έκφρασης διαφόρων όγκων εμβρυϊκής προέλευσης του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος κατέδειξε ότι τα μυελοβλαστώματα αποτελούν γενετικά ξεχωριστές οντότητες σε σχέση με τους όγκους νευροεξωδερμικής προέλευσης, καταρρίπτοντας την αρχική υπόθεση για την ιστογένεση των μυελοβλαστωμάτων από κύτταρα του νευροεξωδέρματος στην κορυφή της τέταρτης κοιλίας. Η ίδια μελέτη μάλιστα απέδειξε ότι τα μυελοβλάστωματα σχετίζονται γενετικά με προγονικά κύτταρα των κοκκιωδών κυττάρων της παρεγκεφαλίδας.

 

Η συχνότερη γενετική αλλοίωση των μυελοβλαστωμάτων είναι η απώλεια τμήματος του μικρού βραχίονα του χρωμοσώματος 17. Αυτό προκύπτει από αναδιάταξη και διπλασιασμό του μακρού βραχίονα του χρωμοσώματος 17 (ισοχρωμόσωμα 17) που εντοπίζεται στο 30% των ασθενών. Η ταυτότητα όμως του γονιδίου που χάνεται με την γενετική αναδιάταξη του χρωμοσώματος 17 δεν έχει αναγνωριστεί. 

Μάλιστα, το γονίδιο p53 που εντοπίζεται σε αυτή την περιοχή , δεν φαίνεται να παίζει ρόλο στην παθογένεση του μυελοβλαστώματος, αν και η ύπαρξη μεταλλάξεων του p53 φαίνεται ότι έχει προγνωστικό ρόλο στην εξέλιξη της νόσου. Άλλες χαρακτηριστικές γενετικές αλλοιώσεις των μυελοβλαστωμάτων είναι η ενίσχυση του βραχέος βραχίονα του χρωμοσώματος 17 στο 40% των περιστατικών, η έλλειψη του 6p και η ενίσχυση του γονιδίου MYC στο 10% περίπου των ασθενών.

Η σημαντικότερη πρόοδος όμως στην κατανόηση την παθογένεσης του μυελοβλαστώματος προήλθε από έρευνες ανάλυσης έκφρασης με μικροσυστοιχίες και συσχέτισή τους με μεταβολές του αριθμού των γενετικών τόπων σε όλη την έκταση του γονιδιώματος. 

Από τις μελέτες αυτές προέκυψαν αρχικά τουλάχιστον έξι υποομάδες μυελοβλαστωμάτων με διακριτά γενετικά χαρακτηριστικά. Η συστηματική ανάλυση όμως των ευρημάτων από τις μελέτες υψηλής απόδοσης οδήγησε στην διάκριση τεσσάρων υποομάδων. 

Πρόκειται για την υποομάδα που περιλαμβάνει όγκους με μονοσωμία του 6p και ενεργοποίηση του μονοπατιού WNT/β-catenin εξαιτίας ενεργοποιητικών μεταλλάξεων στα κωδικόνια 32-34 του γονιδίου της β-catenin , την υποομάδα με ενεργοποίηση του μονοπατιού Sonic Hedgehog (SHH) που προκαλείται είτε από μεταλλάξεις του γονιδίου PTCH1 είτε από μεταλλάξεις στον ενεργοποιητικό υποδοχέα Smoothened (SMO), και τέλος τις υποομάδες C και D που είναι λιγότερο διακριτές μεταξύ τους και εμφανίζουν διαταραχές στο μονοπάτι των φωτοϋποδοχέων και υψηλά επίπεδα έκφρασης του ογκογονιδίου MYC (υποομάδα C) ή διαταραχές στην έκφραση των δεικτών νευρωνικής διαφοροποίησης (υποομάδα D).

Είναι ενδιαφέρον ότι κανένας όγκος σε άτομα μεγαλύτερα των 11 ετών δεν εμφάνιζε χαρακτηριστικά της υποομάδας C και αυτό επιβεβαιώθηκε σε πρόσφατη μελέτη που έδειξε ότι στους ενηλίκους η νόσος έχει διαφορετικά βιολογικά χαρακτηριστικά ώστε να απαντώνται μόνο τρεις υποομάδες μυελοβλαστωμάτων (WNT, SHH και D) και μάλιστα με διαφορετική πρόγνωση σε σχέση με τα παιδιά. Τέλος, αποτελεί σημαντικό βήμα στη χρήση της μοριακής ταξινόμησης ως προγνωστικού παράγοντα στην κλινική πράξη, η επίτευξη της διάκρισης των τεσσάρων κατηγοριών με τη χρήση ανοσοϊστοχημικών δεικτών (CTNNB1, GLI1, NPR3 και KCNA1).

Κλινική εικόνα

Οι κλινικές εκδηλώσεις του μυελοβλαστώματος προέρχονται από την τοπική ανάπτυξη του όγκου που επιφέρει αύξηση της ενδοκράνιας πίεσης, ιδίως όταν αποκλείεται η ροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Ναυτία, έμετοι και αταξία είναι οι πρωιμότερες κλινικές εκδηλώσεις στην φυσική πορεία της νόσου. Η παράλυση των εγκεφαλικών συζυγιών είναι ενδεικτική διήθησης του εδάφους της τετάρτης κοιλίας από τη νόσο, ενώ εστιακά νευρολογικά ελλείμματα μπορεί να σχετίζονται με μεταστάσεις στο νωτιαίο μυελό.

Διάγνωση – σταδιοποίηση – πρόγνωση

Η απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό εγκεφάλου παρέχει τις πρώτες ενδείξεις για τη διάγνωση της νόσου εξαιτίας της χαρακτηριστικής της εντόπισης σε ασθενείς νεαρής ηλικίας. Η περαιτέρω απεικόνιση με μαγνητικό συντονισμό του νωτιαίου σωλήνα καθώς και η κυτταρολογική του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι απαραίτητες για τον αποκλεισμό μεταστατικών εστιών. Με τις μεθόδους αυτές επιτυγχάνεται και η ακριβής σταδιοποίηση της νόσου που είναι απαραίτητη για τον καθορισμό της πρόγνωσης των ασθενών καθώς και της θεραπευτικής τους αντιμετώπισης. Η σταδιοποίηση του μυελοβλαστώματος γίνεται με βάση το σύστημα Chang (Πίνακας 1)

  

Πίνακας 1. Σύστημα σταδιοποίησης μυελοβλαστωμάτων κατά Chang

T1	Όγκος διαμέτρου < 3 cm που περιορίζεται στον σκώληκα, την οροφή της τέταρτης κοιλίας ή τα ημισφαίρια της παρεγκεφαλίδας
T2	Όγκος διαμέτρου > 3 cm που διηθεί μια παρακείμενη δομή ή αναπτύσσεται μέσα στην τέταρτη κοιλία
T3a	Όγκος που διηθεί δύο παρακείμενες δομές ή πληρεί εντελώς της τέταρτη κοιλία με επέκταση στον υδραγωγό του Sylvius ή το τρήμα του Magendie ή του Luschka με εκσεσημασμένο υδροκέφαλο
T3b	Όγκος που εκφύεται από το έδαφος της τέταρτης κοιλίας ή το εγκεφαλικό στέλεχος και πληρεί εντελώς της τέταρτη κοιλία
T4	Όγκος που διαπερνά τον υδραγωγό και διηθεί την Τρίτη κοιλία ή το μεσεγκέφαλο ή επεκτείνεται στο νωτιαίο σωλήνα.
M0	Απουσία μεταστάσεων
M1	Μικροσκοπική ανάδειξη νεοπλασματικών κυττάρων στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ)
M2	Μεταστάσεις στην παρεγκεφαλίδα και/ή στον παρεγκεαφλιδικό υπαραχνωειδή χώρο και /ή το υπερσκηνιδιακό κοιλιακό σύστημα
M3	Μεταστάσεις στο νωτιαίο υπαραχνοειδή χώρο
M4	Μεταστάσεις εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος

Η ακριβής σταδιοποίηση της νόσου είναι ιδιαίτερα σημαντική καθώς έχει προγνωστική αξία. Με βάση την κλασική σταδιοποίηση της νόσου οι ασθενείς με ηλικία μεγαλύτερη των 3 ετών χωρίς μεταστατική νόσο και χωρίς υπολειπόμενη νόσο μετεγχειρητικά ή με υπολειπόμενη νόσο μικρότερη από 1,5cm2 αποτελούν την ομάδα ασθενών σταθερού κινδύνου. Αντίθετα, οι ασθενείς μικρής ηλικίας (<3 ετών) με μεταστατική νόσο ή με σημαντική υπολειπόμενη νόσο αποτελούν την ομάδα υψηλού κινδύνου. 

Αντίστοιχη προγνωστική αξία φαίνεται ότι έχει και η μοριακή ταξινόμηση της νόσου καθώς οι WNT όγκοι έχουν εξαιρετική πρόγνωση, ενώ οι ασθενείς με όγκους της ομάδας C εμφανίζουν τις περισσότερες μετεγχειρητικές υποτροπές και τη μικρότερη συνολική επιβίωση. Τέλος, μεταξύ των διαφόρων ιστολογικών τύπων το αναπλαστικό μεγαλοκυτταρικό μυελοβλάστωμα παρουσιάζεται συχνότερα με Μ3 νόσο ήδη από τη στιγμή της διάγνωσης και έχει τη χειρότερη επιβίωση.

 

Θεραπεία

Η καθιερωμένη θεραπευτική αντιμετώπιση των μυελοβλαστωμάτων περιλαμβάνει τη μέγιστη δυνατή χειρουργική εξαίρεση και την συνακόλουθη ακτινοβόληση κρανίου και σπονδυλικής στήλης (με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπισθίου κρανιακού βόθρου) για τα μυελοβλαστώματα σταθερού ρίσκου. Στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, η χειρουργική εξαίρεση (αν είναι εφικτή) συμπληρώνεται από χημειοθεραπεία με συνδυασμό παραγόντων και ακολούθως ακτινοβολία κρανίου και σπονδυλικής στήλης. Η προσθήκη της χημειοθεραπείας στην αντιμετώπιση των ασθενών υψηλού ρίσκου αύξησε σημαντικά το διάστημα ελεύθερο νόσου και τη συνολική επιβίωση. Η χημειοθεραπεία χρησιμοποιείται επίσης σε ασθενείς με σταθερή νόσο σε συνδυασμό με μειωμένη δόση ακτινοθεραπείας έτσι ώστε να περιορισθούν οι μακροπρόθεσμες συνέπειες από την ακτινοβόληση του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος.

Σε ασθενείς σταθερού κινδύνου, η χειρουργική εκτομή ακολουθείται από επικουρική ακτινοβόληση του κρανίου και της σπονδυλικής στήλης με 23,4Gy με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπίσθιου κρανιακού βόθρου μέχρι τα 55,8Gy. Ο ρόλος της επικουρικής χημειοθεραπείας δεν είναι τεκμηριωμένος από προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες, ωστόσο μικρές μελέτες έχουν δείξει ότι η συνδυασμένη χημειο-ακτινοθεραπεία μπορεί να αυξήσει τον χρόνο ελεύθερο νόσου.

Αντίθετα, οι ασθενείς υψηλού κινδύνου υποβάλλονται μετά το χειρουργείο σε επικουρική ακτινοθεραπεία με ακτινοβόληση κρανίου και σπονδυλικής στήλης με 36Gy και με επιπρόσθετη ακτινοβόληση του οπίσθιου κρανιακού βόθρου μέχρι τα 55,8Gy και ακολούθως χημειοθεραπεία με συνδυασμό φαρμάκων που έχει ως βάση την πλατίνα (σισπλατίνη, βινκριστίνη και ετοποσίδη, ή σισπλατίνη κυκλοφωσφαμίδη και ετοποσίδη). Ο συνδυασμός ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας σε αυτή την κατηγορία των ασθενών έχει δείξει μείωση του ποσοστού των υποτροπών καθώς και αύξηση της συνολικής επιβίωσης.

Στην περίπτωση της υποτροπής και εφόσον αυτή είναι τοπική προτείνεται η χειρουργική εξαίρεση ή η ακτινοχειρουργική σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Εάν ο ασθενής δεν έχει λάβει επικουρική χημειοθεραπεία συστήνεται η λήψη συνδυασμών με βάση των πλατίνα ως ανωτέρω, ενώ αν έχει λάβει ήδη χημειοθεραπεία μπορεί να χορηγηθούν είτε υψηλές δόσεις κυκλοφωσφαμίδης και ετοποσίδης, είτε ετοποσίδη ή τεμοζολαμίδη από το στόμα είτε σε επιλεγμένους ασθενείς μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση.

Εάν όμως στην υποτροπή υπάρχει διάχυτη νόσος τότε υπάρχουν οι επιλογές της χημειοθεραπείας όπως περιγράφηκε προηγουμένως ή της καλύτερης δυνατής υποστηρικτικής αγωγής.

 

Στοχεύουσες θεραπείες

Τα τελευταία χρόνια έγιναν διαθέσιμοι αναστολείς του μονοπατιού Hedgehog όπως οι cyclopamin, IPI-926 και ο από του στόματος χορηγούμενος GDC-0449. Ο τελευταίος μάλιστα δοκιμάσθηκε σε κλινική μελέτη φάσης Ι και έδειξε κλινική ανταπόκριση σε έναν ασθενή με μεταλλάξεις στο μονοπάτι Hedgehog, γρήγορα όμως αναπτύχθηκε αντοχή στη δράση του φαρμάκου. Ο αναστολέας αυτός εξετάζεται πλέον σε πολυκεντρική μελέτη φάσης ΙΙ σε ασθενείς με μεταστατικό μυελοβλάστωμα και τα αποτελέσματα αναμένονται με ιδιαίτερο ενδιαφέρον.

Πηγή: http://www.neaeope.gr